■ASCO2009：「転移性膵癌対象AMG655 ＋ジェムシタビン併用療法に関する安全性と有効性を評価するフェーズ1b臨床試験」

 　AMG655 は完全ヒト型モノクローナル抗体作動薬で、細胞死受容体をターゲットとして膵臓がん細胞をアポトーシスに誘導する効果が期待されている。Hedy Kindler氏は、進行膵癌を対象としたAMG655 とゲムシタビン併用療法のフェーズ１ｂ臨床試験の結果について説明した。フェーズ１の結果、j重篤な有害事象もなく、また6か月生存率７６％、無憎悪生存期間（PFS）5.3か月、全生存期間中央値（OS）11か月．腫瘍制御率69％と良好であったことからフェーズ２が開始されたと発表した。

参考資料：　

J Clin Oncol 27:15s, 2009 (suppl; abstr 4501)

Abstract　4501

http://www.asco.org/ASCOv2/Meetings/Abstracts?&vmview=abst_detail_view&confID=65&abstractID=32425

 　アポトーシスが誘発されると、特定のシステイン・プロテアーゼ（カスパーゼ）が活性化される。カスパーゼを活性化する経路には、内因経路（ミトコ ンドリア経路）と外因経路（細胞表面死受容体経路）の２つの経路があり、TRAIL（腫瘍壊疽因子関連アポトーシス誘発リガンド（Tumor Necrosis Factor (TNF)-Related Apoptosis Inducing Ligand）ファミリーには、２つの死受容体（DR4とDR5）と３つの囮受容体（DcR1,DcR2,OPG）が存在する。内因性ライガンドは Apo2L/TRAILである。AMG655 （Conatumumab）は、完全ヒト型モノクローナルアゴ二スト抗体であり、外因経路の受容体をターゲットとしている。

　フェーズ１、AMG655 のFirst-In-Human試験では0.3-20mg/kgを2週間おきに投与する試験が行われた。グレード３（疲労感、リパーゼ増加）の有害事象が 3例あったが、グレード４は見られず、用量制限毒性（DLT）も認められなかった。一部の症例では部分寛解（PR）が報告された。

　膵臓癌は通常の膵臓より高いレベルのDR５を発現する。プレクリニカルモデルにおいて、死受容体作動薬AMG655 は、ゲムシタビンとの併用、あるいは単体投与での有効性が認められた。

　KRAS遺伝子異常は90％以上の膵臓がんに発現すること、またRASによる形質転換は、がん細胞のTRAIL誘導アポトーシスへの感受性を高めることが 知られている。これらの情報は、膵臓がんを対象にDR5作動薬の臨床試験を実施することが妥当であることを示唆している。

　本試験の主目的は、ゲムシタビンとの併用で投与できるAMG 655の最大許容用量（ターゲット用量の10mg/ｋｇまで）を同定することである。副次目的は、毒性、寛解率、無憎悪生存期間（PFS）、6カ月生存 率、全生存率（OS）、薬物動態（AMG655とゲムシタビン）、AMG655 抗体産生の発生率である。

　フェーズ１ｂ臨床試験のデザインは、コホート１に6人、コホート２に6人を割り当て、コホート１に対しては、AMG655 　3mg/kgを1日、15日に投与、ゲムシタビンは1000mg/㎡を30分以上かけて毎週1回、静脈へ点滴投与し、3週続けて1週休む28日サイクル のスケジュールを継続するというものであった。DLTが０あるいは１の場合は、用量が増加された。
 

■DLT　用量制限毒性の定義について

AMG６５５あるいはAGM655+ゲムシタビンに関連するグレード３以上の毒性で、以下の症状がみられた場合とされた。

・グレード４の疲労、あるいはグレード３の疲労が7日間以上続いた場合
・サポートケアが施されたにもかかわらずグレード３あるいは４の悪心、下痢、嘔吐がある場合
・38.5度以上の発熱を伴うグレード３の好中球減少
・7日以上グレード４の好中球減少あるいはリンパ球数減少が続く場合
・グレード４の貧血
・ALTあるいはASTがULNの10倍を超えた場合
・7日以上アミレースあるいはリパーゼの増加が続く場合
・肺塞栓症の症状

■主要な適格基準

・組織学的あるいは細胞学的に転移性膵がんが確認されている
・ECOG　PSが０から１
・十分な血液機能・肝機能・腎機能が確保されている（アミレース/リパーゼはULNの2倍以下）
・抗凝固薬の使用は容認　（但し、出血はなく、登録前の最低7日間は安定用量であった場合）
・記入済インフォームドコンセント（IC）

■主要な除外基準

・膵臓がんの化学療法あるいは放射線療法体験者
・外部胆道ドレナージ
・30日以内に大手術を受けている、7日以内に生体検査を受けている
・6カ月以内の臨床的に有意な心血管疾患
・7日以内の感染症
・臨床的に有意な第二の腫瘍

■患者の特徴

患者13人

・年齢の中央値65歳、
・女性7人、
・ECOG　PS：０　31％、１　69％、
・進行性膵がん100％、
・転移：肝臓77％、肺23％、腹膜8％

患者の配置

13人の患者は２つのコホートグル―プに配置された。AMG655 3mg/kgグループに6人、10mg/kgに7人。

AMG655 はジェムシタビンとの併用で、13名の患者に投与された。１週間に1回、静脈内へ点滴投与、3mg/kgのグループと10mg/kgのコホートグループで 試験された。用量制限毒性（DLT）は認められなかった。AMG655 に対する抗体産生も認められなかった。投与回数の中央値は6サイクル（2－22＋）であった。

■有害事象

血液毒性は、ゲムシタビンと同等レベルであった。有害事象は、3mg/kgグループで、グレード３の好中球減少が1例、グレード４が１例、グレード３の血 小板減少が２例、グレード４が1例だった。10mg/kgのグループではグレード３の血小板減少が1例認められた。　　　

非血液毒性は、3mg/kgグループで頭痛が１例、血栓症が1例、10mg/kgのグループでは、悪心1例、腹痛2例、頭痛1例を認めた。いずれもグレード３であった。

検査毒性では、3mg/kgグループでリパーゼが１例、10mg/kgグループでは、AST2例、ALT　1例、アルカリリン酸1例、リパーゼ2例であった。いずれもグレード３であった。

■薬物動態

AMG655の薬物動態（PK）は、First In Human試験のデータと類似していた。またゲムシタビンのPKもAMG655との併用で変わることはなかった。PK相互作用もなく、AMG655 に対する抗体産生も認められなかった。

■腫瘍反応

フェーズ１ｂの結果は、13症例のうえ部分寛解（PR）2例（15％）、安定状態（SD）７例（54％）、進行（PD）4例（31％）だった。安定状態7 例のなかには腫瘍が縮小した例がみられる他、GISTの基準を僅かにクリアできなかった症例、また未確認の部分寛解２例も含まれている。平均生存期間は 11カ月、無憎悪期間は5.3カ月、6か月生存率は76.2％であった。

以下のデータは、進行膵癌患者において、この併用療法は有効であることを示唆している。

結論：

・全生存期間（中央値）OS：　11か月

・無憎悪生存期間（中央値）PFS：5.3ヶ月

・腫瘍制御率（PR+SD）：69％

・6か月生存率：76％

■フェーズ２臨床試験

これらのデータは、進行膵癌を対象としたAMG655 とゲムシタビン併用療法のさらなる評価を支持するものであった。Kindler氏によると、本試験の結果をうけ、現在フェーズ２臨床試験が進行しており、 2009年4月で募集が完了したと発表。フェーズ２では、AMG655 10mg/Kgを14日毎に投与するスケジュールが選択された。6か月全生存率をプライマリーエンドポイントとし、120人の患者が無作為に３群に分けら れ、さらにPS状態（０または１）で階層化された。

■フェーズ２のデザイン

Arm1は、AMG655 10mg/kg　D1,15＋Gemcitabine100mg/㎡ｘD1，8，15。

Arm2:は、Placebo　D1,15　+ Gemcitabine100mg/㎡ｘD1，8，15。

Arm3は、AMG479  12mg/kg　D1,15＋Gemcitabine100mg/㎡ｘD1，8，15　

 
となっている。AMG479は、IGF1-Rのモノクローナル抗体である。フェーズ２の結果は来年のASCOで発表される予定。

注：我が国では武田薬品がAMG６５５を進行性癌を対象に治験中である　

資料：http://medical.nikkeibp.co.jp/inc/all/search/cancer/drugsearch/search.jsp