海外ニュース:オラパリブはBRCA変異陽性転移性膵臓がん患者の無増悪生存期間を有意に延長

2019年2月26日

アストラゼネカとMSDのオラパリブ(商品名リンパルザLynparza)は、第III相POLO試験におけるgBRCAm転移性膵臓がんに有益性を示した最初のPARP阻害剤となりました。両社は本日、第III相POLO試験の好結果を発表しました。臨床試験の結果、オラパリブ(商品名リンパルザ)とプラセボの無増悪生存期間(PFS)は、統計的に有意で臨床的に意義のある改善を示しました。オラパリブの安全性と忍容性のプロファイルは、以前の試験と一致していました。

このPOLO試験は、プラチナベースの化学療法で膵臓がんが進行していない、生殖細胞系BRCA遺伝子変異が陽性(gBRCAm)の転移性膵臓がん患者を対象とした、1次治療としてのオラパリブ維持単剤療法でLynparza錠の有効性を調査する無作為化二重盲検プラセボ対照試験です。

アストラゼネカ社オンコロジー研究開発担当副社長、ホセ・バーゼルガ氏は、次のように述べています。「これは、生殖細胞系BRCA変異のある転移性膵臓がんにおける、あらゆるPARP阻害剤の最初のポジティブな第III相試験です。 POLO試験の結果は、さまざまなBRCA変異のある腫瘍タイプにわたるLynparzaの臨床的有益性についてのさらなるエビデンスを提供しています。これらの結果については、できるだけ早く世界の保健機関と協議する予定です。」

MSD研究所のシニアバイスプレジデント兼グローバル臨床開発責任者であるロイ・べイン氏は、次のように述べています。「このPOLO試験の臨床的に意義のある結果は、転移性膵臓癌患者における生殖細胞系BRCA突然変異の検査の価値を潜在的に支持しています。」

アストラゼネカとMSDは、今後の医療会議で試験の全データを発表する予定です。

■POLO試験について

POLO試験は、メンテナンス単剤療法(維持化学療法)対プラセボとしてのリンパルザ錠(1日2回300mg)の第III相無作為化二重盲検プラセボ対照多施設試験です。この試験では、一次治療のプラチナ系化学療法で疾患が進行していないgBRCAm陽性の転移性膵臓がん患者154人が無作為に選ばれました。疾患の進行までLynparza錠またはプラセボを投与するように患者は無作為化されました(3:2)。主要評価項目は無憎悪期間(PFS)であり、主要副次的評価項目は全生存期間(OS)、二次疾患進行までの期間(PFS2)、全奏効率(ORR)、病勢制御率(DCR)および健康関連のQOLでした。

■オラパリブ(商品名リンパルザ)について

オラパリブ(リンパルザ)は、BRCA1および/またはBRCA2の突然変異など、相同組換え修復(HRR)の欠損を抱える細胞/腫瘍におけるDNA損傷応答を遮断する、クラス初のポリ(ADP)リボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤であり、最初の分子標的治療薬です。リンパルザによるPARPの阻害は、DNA一本鎖切断に結合したPARPの捕捉、複製フォークの失速、それらの崩壊およびDNA二本鎖切断の発生および癌細胞死をもたらします。リンパルザは、DDRに欠陥および依存性を有する、さまざまなPARP依存性腫瘍タイプでテストされています。

アストラゼネカとMSDが共同開発し商品化したリンパルザは、進行性卵巣癌と転移性乳癌の複数の適応症に対して承認されており、世界中で2万人以上の患者に使用されています。 リンパルザはあらゆるPARP阻害剤の中で最も幅広く、最も先進的な臨床試験開発プログラムを持っており、アストラゼネカとMSDは単独療法として複数のPARP依存性腫瘍にどのように影響を与えるかを理解するために協力しています。 リンパルザは、アストラゼネカが業界をリードする癌細胞のDDRメカニズムを標的とした新薬ポートフォリオの基盤です。

■膵臓がんについて

膵臓がんは、世界で12番目に多い癌で、2018年だけでも466,000の新しい症例がありました。生殖細胞系BRCA遺伝子変異が陽性の膵臓がんは全世界の5〜7パーセントを占めています。膵臓がん死亡者数は、全がんの4番目であり、診断後5年以上生存するのは4〜7%未満の患者です。進行するまで症状が現れないことが多いので、膵臓がんの早期診断は困難です。

■BRCAの突然変異について

BRCA1およびBRCA2は、損傷を受けたDNAの修復に関与するタンパク質を産生し、細胞の遺伝的安定性を維持するのに重要な役割を果たすヒト遺伝子です。そのタンパク質の産物が作られないか、正しく機能しなくなるようなBRCA遺伝子のいずれかが突然変異を起こすか、または改変されると、DNA損傷は適切に修復されず、細胞は不安定になります。その結果、細胞は癌につながる可能性がある他の遺伝子変異を発症する可能性が高くなります。

■アストラゼネカとMSDの戦略的腫瘍学コラボレーションについて

2017年7月、米国ニュージャージー州ケニルワースのAstraZenecaとMerck&Co.、Inc.(米国およびカナダ以外ではMSDとして知られている)は、世界初のPARP阻害剤であるLynparzaと、潜在的な新薬であるselumetinibという複数の種類の癌のためのMEK阻害剤に関して共同開発および共同商品化のための世界的な戦略的腫瘍学共同研究を発表しました。両社はLynparzaとselumetinibを他の潜在的な新薬と組み合わせて、あるいは単独療法として開発するでしょう。また、両社は独立してそれぞれのPD-L1とPD-1抗体薬と組み合わせてLynparzaとselumetinibを開発するでしょう。

参照:https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/lynparza-significantly-delayed-disease-progression-as-1st-line-maintenance-treatment-in-germline-brca-mutated-metastatic-pancreatic-cancer-26022019.html

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