海外ニュース:免疫チェックポイント阻害剤の長所と短所

2020年3月16日

著者:Benedette Cuffari、M.Sc.

 がん治療目的での免疫チェックポイント阻害剤の急速な進歩と広範な使用は、病気の治療方法に革命をもたらしました。免疫療法ががん患者にとり、より身近な治療オプションになるにつれて、免疫チェックポイント阻害剤による治療の長所と短所の両方を明確に理解することが重要です。

■免疫チェックポイントとは何ですか?
 免疫チェックポイントは免疫系全体に自然に存在し、主に免疫応答の調節に関与しています。免疫チェックポイントの活性化は、T細胞などの免疫細胞の表面にあるタンパク質が他の細胞の表面にあるパートナータンパク質と相互作用するときに発生します。この相互作用により、最終的にチェックポイントタンパク質がパートナータンパク質と結合し、免疫応答の発生が防止されます。

■チェックポイント阻害剤とは何ですか?
 残念ながら、いくつかのがん細胞は、その表面に存在するチェックポイントタンパク質と関連しています。その結果、免疫系はこれらのがん細胞を異物として認識し排除することができないので、これらのタイプのがんが成長し続けることを可能にしています。この先天的な反応を克服するために、免疫療法薬としていくつかの免疫チェックポイント阻害剤が開発されました。免疫細胞のチェックポイントタンパク質ががん細胞の表面に存在するものに結合するのを防ぐことにより、免疫細胞は活性を維持し、がん細胞を破壊する能力を維持することができます。

■チェックポイント阻害剤の利点
 いくつかの異なるタイプのがんが免疫チェックポイント阻害剤による治療によく反応することがわかってきました。それには、乳がん、膀胱がん、子宮頸がん、結腸がん、肝臓がん、肺がん、皮膚がん、胃がん、および直腸がんが含まれています。がんの制御に使用されてきたチェックポイント阻害剤の2つの最も注目すべきクラスには、細胞毒性Tリンパ球関連タンパク質4(CTLA-4)とプログラム細胞死タンパク質1(PD-1)のリガンド阻害剤が含まれます。特定の免疫チェックポイント阻害剤に関連するいくつかの利点には、より長い生存期間、がん細胞に対する高い効力、及び商業的な入手可能性が含まれます。

■チェックポイント阻害剤の短所
 チェックポイント阻害剤による免疫療法に関連する利点にもかかわらず、このタイプの癌治療に関連する深刻な欠点もあります。

 ①副作用:免疫チェックポイント阻害剤は一般的に忍容性が良好ですが、それらの使用は、倦怠感、悪心、嘔吐、下痢、および皮膚反応を含むいくつかの副作用と関連しています。特定のチェックポイント阻害剤によるがん患者の治療後に、重度の免疫関連有害事象(irAE)の発生も報告されています。実際、そのような報告された免疫関連有害事象は入院を引き起こし、患者はこれらの影響を治療するための補足的治療を受ける必要があります。さらに、そのような重度の免疫関連有害事象は、下垂体炎、糖尿病、神経学的問題などの永続的な健康への影響にもつながる可能性があります。

 ②腫瘍微小環境:さまざまな癌の治療における特定のチェックポイント阻害剤によって実証された印象的な臨床効果にもかかわらず、いくつかの研究は、免疫抑制腫瘍免疫微小環境(TIME)がそのような利益を多くの患者が享受するのを防いでいることを発見しました。たとえば、肝細胞がん(HCC)の微小環境は、免疫細胞と共存し相互作用することで、肝細胞がんの全身転移、増殖を促進する能力があることについて、広く研究されてきました。肝細胞がんの進行を可能にすることに加えて、腫瘍関連マクロファージ、好中球、および骨髄由来抑制細胞(MDSC)を含む免疫抑制細胞の豊富さを特徴とする微小環境は、免疫療法の有効性、特にチェックポイント阻害剤による免疫療法の有効性を制限します。

■結論
 全体として、免疫チェックポイント阻害剤療法は、以前は治療できなかった非常に悪性で壊滅的な打撃を与えるがんを治療する独自の能力を示してきました。このタイプの免疫療法に固有の制限のいくつかを克服するための努力において、現在のいくつかの研究ではチェックポイント阻害剤と他の形態の抗がん剤との併用療法が患者にどのように役立つかを調査しています。

編集注:この記事は、ベネデット・カファリ氏によって執筆されました。彼女は、2016年に毒物学の理学士号を取得した後、2018年5月に毒物学の理学修士号を取得しました。大学院では、抗がん療法で使用される2つのナイトロジェンマスタード・アルキル化剤であるメクロレタミンとベンダムスチンの皮膚毒性を研究しました。

Sources:
• “Immune Checkpoint Inhibitors” – National Cancer Institute
• Spain, L., & Larkin, J. (2016). Weighing up the pros and cons of immune checkpoint inhibitors in the treatment of melanoma. Immunotherapy 8(6). DOI: 10.2217/imt.16.6.
• McLoughlin, K. C., Brown, Z. J., Shukla, Y., & Shukla, V. (2018). Promise and Pitfalls of Immune Checkpoint Inhibitors in Hepato-Pancreato-Biliary Malignancies. Discovery Medicine.
• Hodi, F. S., O’Day, S. J., McDermott, D. F., Weber, R. W., Sosman, J. A., et al. (2010). Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. The New England Journal of Medicine 363; 711-723. DOI: 10.1056/NEJMoa1003466.
• Sosa, A., Lopez Cadena, E., Olive, C. S., Karachaliou, N., & Rosell, R. (2018). Clinical assessment of immune-related adverse events. Therapeutic Advances in Medical Oncology. DOI: 10.1177/1758835918764628.
• Lu, C., Rong, D., Zhang, B., Zheng, W., Wang, X., et al. (2019). Current perspectives on the immunosuppressive tumor microenvironment in hepatocellular carcinoma: challenges and opportunities. Molecular Cancer 18(130). DOI: 10.1186/s12943-019-1047-6.

<細胞毒性Tリンパ球関連分子-4(CTLA-4)、プログラムされた細胞死受容体-1(PD-1)、またはプログラムされた細胞死リガンド-1(PD-L11を含む免疫チェックポイントの制御です)  細胞毒性Tリンパ球抗原-4(CTLA-4)、細胞死-1(PD-1)阻害剤>

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