海外ニュース：有望な悪液質研究
2024年11月7日
著者 テレサ・ジマーズ（悪液質の研究者）
悪液質と呼ばれる筋肉消耗症は、進行したがん患者の約80%に発症します。特に膵臓がんや肺がん患者に多く見られます。 悪液質ががんによる死亡の約30%の原因となっているという推定もありますが、その主な理由は、極度の筋肉減少による心臓や呼吸器系の障害です。
悪液質は患者にとって非常に深刻な問題であり、疲労が蓄積し、買い物やシャワーを浴びるといった簡単な作業さえも困難になることがあります。 患者とその家族にとって特に辛いのは、悪液質によって引き起こされる代謝や免疫システムの数々の変化が、患者の腫瘍をさらに進行させ、身体をむしばんでしまうことです。 これにより、外見が劇的に変化し、すでに乗り越えられないように見える肉体的負担に、さらに深刻な精神的負担が加わります。
長年、悪液質はあまり注目されてきませんでした。しかし、世界中の研究者が、悪液質を逆転させ、あるいは食い止めるために利用できるターゲットを見つけることを期待して、この病気に伴う複雑な生物学の理解を深めようとし始めています。オレゴン健康科学大学およびナイトがん研究所（いずれもポートランド）の細胞・発生・がん生物学教授であるテレサ・ジマーズ博士は、「私たちの研究室で目指しているのは、患者のケアの水準を向上させることです」と語ります。「現在、悪液質に対する関心は非常に高く、かつてはがんや慢性閉塞性肺疾患（COPD）、心不全などの恐ろしい副作用としか考えられていなかったものから患者を救うことに、研究の焦点がすべて当てられています。以前は、それに対してできることはあまりないと考えられていましたが、今では悪液質の根本的なメカニズムを本当に理解し始めています。そして、そこから治療法が開発されるのです。私は将来に希望を持っています。
海外ニュース：有望な悪液質研究
2024年11月7日
著者 テレサ・ジマーズ（悪液質の研究者）
悪液質と呼ばれる筋肉消耗症は、進行したがん患者の約80%に発症します。特に膵臓がんや肺がん患者に多く見られます。 悪液質ががんによる死亡の約30%の原因となっているという推定もありますが、その主な理由は、極度の筋肉減少による心臓や呼吸器系の障害です。
悪液質は患者にとって非常に深刻な問題であり、疲労が蓄積し、買い物やシャワーを浴びるといった簡単な作業さえも困難になることがあります。 患者とその家族にとって特に辛いのは、悪液質によって引き起こされる代謝や免疫システムの数々の変化が、患者の腫瘍をさらに進行させ、身体をむしばんでしまうことです。 これにより、外見が劇的に変化し、すでに乗り越えられないように見える肉体的負担に、さらに深刻な精神的負担が加わります。
長年、悪液質はあまり注目されてきませんでした。しかし、世界中の研究者が、悪液質を逆転させ、あるいは食い止めるために利用できるターゲットを見つけることを期待して、この病気に伴う複雑な生物学の理解を深めようとし始めています。オレゴン健康科学大学およびナイトがん研究所（いずれもポートランド）の細胞・発生・がん生物学教授であるテレサ・ジマーズ博士は、「私たちの研究室で目指しているのは、患者のケアの水準を向上させることです」と語ります。「現在、悪液質に対する関心は非常に高く、かつてはがんや慢性閉塞性肺疾患（COPD）、心不全などの恐ろしい副作用としか考えられていなかったものから患者を救うことに、研究の焦点がすべて当てられています。以前は、それに対してできることはあまりないと考えられていましたが、今では悪液質の根本的なメカニズムを本当に理解し始めています。そして、そこから治療法が開発されるのです。私は将来に希望を持っています。
■基礎生物学の解明
2024年9月中旬に開催された米国癌学会（AACR）の膵臓癌研究特別会議で、ジマーズ氏は膵臓癌悪液質のさまざまな生物学的なメカニズムについて講演しました。研究者が研究対象としているもののひとつに、IL-6（インターロイキン-6）と呼ばれるタンパク質があります。このIL-6は、免疫反応、炎症、脳機能など、多くの生理学的プロセスに関与しています。悪液質において、IL-6は筋肉萎縮における炎症の主な媒介物質であり、その受容体に結合し、多数の経路を活性化して筋肉タンパク質の損失を引き起こす、とジマーズ氏は説明しました。IL-6の血中濃度は、がん患者の体重減少と関連しており、生存期間の短縮とも関連しています。
同氏は、局所進行性または転移性膵臓がん患者に対する第一選択治療として、ゲムシタビン・ナブパクリタキセル（GA)併用療法と、ゲムシタビン・ナブパクリタキセルにトシリズマブを併用する治療の有効性を比較した第II相ランダム化試験の結果を報告しました。同試験は現在審査中です。進行性疾患患者において、GA療法にトシリズマブを追加しても、6ヵ月時点での全生存率の改善にはつながりませんでした。ゲムシタビン・ナブパクリタキセル・トシリズマブ群では18ヵ月時点での生存患者数は多かったものの、24ヵ月を超える長期生存率については両群間に差は認められませんでした。
しかし、悪液質に関する評価項目では、2ヵ月時点および4ヵ月時点での体重減少に差は認められませんでした。しかし、トシリズマブ投与群では、プラセボ投与群と比較して筋肉量の減少が抑制されました。また、筋肉量が増加した患者または筋肉量が安定した患者の割合も増加しました。脂肪組織（脂肪）の減少には変化は見られませんでした。
この試験では、IL-6が筋肉減少を媒介しうることが証明され、治療への反応のマーカーをさらに探し、追加の標的を特定する機会が提供されました。「私にとっての収穫は、悪液質はIL-6によって引き起こされる可能性があり、私たちはその情報を今後の進展に役立てなければならないということです」と、がん悪液質学会の共同創設者であり前会長でもあるジマーズ氏は付け加えています。「これは標準治療を変えるものではありません。なぜなら、深刻な副作用があり、全生存期間の改善は認められなかったからです。おそらく、より早期の病期にある患者に介入することの方が重要であるか、あるいはより優れた併用療法があることが判明するでしょう。私たちは、これからどこに向かうべきかを考えなければなりません。」
■有望な結果
悪液質治療の最も有望な可能性として、非小細胞、膵臓、または大腸がん患者187人を対象に、血清GDF-15濃度が高い患者を対象に、ファイザー社の実験的モノクローナル抗体であるポンセグロマブを3回投与する研究とプラセボを比較したものがあります。参加者のほぼ4分の3がステージIVのがん患者でした。
GDF-15（成長分化因子15）は、悪液質の主な原因物質です。脳内の特定の受容体に結合するタンパク質であり、食欲に影響を及ぼします。「私たちはGDF-15を『不幸ホルモン』と呼んでいます。この数年間で、この分野はGDF-15がどれほど重要であるかを理解するに至りました」と、この研究には関与していないが、過去にファイザー社のコンサルタントを務めた経験のあるジマーズ氏は語ります。「GDF-15は、進化の過程で生じた防御メカニズムであるようです」と、ジマーズ氏は説明します。「怪我をするとGDF-15が放出され、脳に空腹ではないという信号が送られ、気分が悪くなることで、進化の過程で捕食者に食べられないよう身を隠すことができるのです。もちろん、現代では体調不良で身を隠す必要はありません。GDF-15を持たないマウスやGDF-15が欠乏しているヒトの存在から、GDF-15を遮断することは安全である可能性が示唆されています。
実際、体内の機能がすべて正常に働いている場合は、GDF-15のレベルは低く、代謝の調整においてそれほど大きな役割を果たしていないようです。しかし、怪我をしたり、癌、感染症、妊娠、環境毒素、化学療法などのストレス要因が組織に作用すると、GDF-15のレベルが上昇します。
12週間後、この研究で最も高用量のポンセグロマブ（400ミリグラム）を投与された患者は、プラセボ投与群と比較して体重が5.6%増加しました。200ミリグラムまたは100ミリグラムの用量を投与された患者は、それぞれプラセボ群と比較して体重が約3.5%および2%増加しました。また、食欲と悪液質の症状にも中程度の改善が見られ、ポンセグロマブを投与された患者では、プラセボ群と比較して身体活動の増加も観察されました。高用量では、食欲不振と活動性の測定値、および骨格筋において著しい改善が見られました。
患者は進行した疾患を抱えており、通常は体重が増えないため、この試験結果は「非常に有望であるが、もちろんさらなる試験が必要である」とジマーズ氏は付け加えています。 その目的のため、これらの良好な結果に基づき、ファイザー社は2025年に登録可能な研究を開始することを目標に、規制当局と後期開発計画について協議しているとのことです。
■悪液質ガイドラインへの追加
2023年、米国臨床腫瘍学会（ASCO）は、インドの研究者によるプラセボ対照試験をきっかけに、迅速な推奨事項の更新を発表しました。この研究では、未治療の局所進行性または転移性がん患者124人が登録され、12週間、細胞毒性化学療法とともにオランザピン2.5mgまたはプラセボを1日1回投与する群にランダムに割り付けられました。オランザピンは非定型抗精神病薬です。
オランザピン投与群の患者の5パーセント以上が体重増加を示したという肯定的なデータに基づき、ASCOは「進行がんの成人患者に対しては、体重増加と食欲増進を目的として、臨床医は低用量のオランザピンを1日1回投与してもよい」と述べています。オランザピンに耐えられない患者には、体重減少および/または食欲不振が見られる場合、臨床医は黄体ホルモンアナログまたは副腎皮質ステロイドの短期試験を行うことができる」としています。
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（Source:Survivor Story-Let’s Win Lustgarten Foundation)
＜免責事項＞この医療記事は、膵臓がんに関連した研究を紹介する目的で書かれています。特定の治療法や薬の使用を推奨するものではありません。ご自身の病状については、担当医とよく話し合ってください。このウェブサイトの情報を利用して生じた結果についてPanCANJapanは一切責任を負うことができませんのでご了承ください
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