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家族の膵臓がん発症リスクを視野に入れる

～膵臓がんの発症リスクが高い人を救えるのは最新の知識です～

2022 年 11 月 7 日

アリソン・クライン、PhD、MHS

1990 年代には、膵臓がんの遺伝的基盤についてはほとんど知られていませんでした。
それから約 30 年進んだ今日の科学者は、膵臓がんの約 20 ～ 30% が遺伝性遺伝子によるものであることを知っています。しかし、膵臓がん患者の約 7 ～ 10% だけが、BRCA などの遺伝性の生殖細胞変異をパネル検査で発見されます。別の 5 ～ 10% 程度には、膵臓がんの家族歴はありますが、既知の遺伝子変異はみつかりません。

この知識の増加により、医師は、生殖細胞変異を有する一部の患者がより良い結果をもたらす傾向があることも知っています。たとえば、一部の変異は DNA 修復に必要な遺伝子に影響を与え、BRCA 変異を有する患者に使用される特定の薬剤 (PARP 阻害剤やオキサリプラチンなどのプラチナベースの治療法など) に対する感受性を高める可能性があります。したがって、これらの薬を含むレジメンは、ＢＲＣＡ変異のある患者の第一選択治療になる可能性があります。

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レビュー
すべての KRAS 変異に対応しゲノム医療を適応拡大

～　汎KRAS 薬の登場で膵臓がんのゲノム医療が対象とする患者が拡大する可能性　～

著者　Marco H. Hofmann, et al

概要

KRAS は最も頻繁に変異する癌遺伝子であり、約 7 分の 1 の癌にKRAS変異が見られます。 KRAS G12C 阻害剤は、現在、KRAS G12C 変異のある非小細胞肺がんおよび大腸がん患者の治療パラダイムを変えています。以前はとらえどころのなかった KRAS 対立遺伝子への対応に成功したことで、すべての KRAS 変異体の創薬努力が促進されました。 汎KRAS 薬は、KRAS G12D-、KRAS G12V-、KRAS G13D-、KRAS G12R-、および KRAS G12A 変異体または KRAS 野生型、および増幅がん、 さらにKRAS G12C 阻害剤に対する耐性を獲得したがんを含む幅広い患者集団に対処できる可能性があります。ここでは、積極的に追求されている対立遺伝子特異的および汎 KRAS 阻害戦略とそれらの潜在的な有用性を確認します。

重要性：変異選択的 KRASG12C 阻害剤は、KRAS に起因するすべてのがんの一部 (約 13.6%) を標的としています。 KRAS によるがんを包括的に克服するには、このような変異選択的 KRAS 薬剤が幅広く必要となります。概念的には、将来、KRAS 医薬品の 2 つのクラスを予測しています。個々のバリアント対立遺伝子を標的とする変異選択的 KRAS 阻害薬と、広範囲の KRAS 変異を標的とする汎 KRAS 治療薬です。

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Forward Look

コロナウィルス感染症を理解することでケモブレインについて学ぶことができるか?

コロナウィルス感染症、がん治療による（副作用）認知機能への影響は非常によく似ています。科学者によるコラボレーションは、両方のより良い治療につながる可能性があります。

著者　エリン・オドネル

2022 年 9 月 20 日

カリフォルニア州スタンフォード大学の神経科学者ミシェル・モンジェ 博士は、ケモブレイン（化学療法による脳機能障害）としても知られるがん関連認知障害 (Cancer Related Cognitive Impairment:CRCI) の研究に 2０年を費やしてきました。彼女の研究は、広く使用されている化学療法薬メトトレキサートなどのがん治療が、脳内のミクログリアと呼ばれる免疫細胞をどのように活性化するかを明らかにしました。活性化されると、ミクログリアは脳の炎症と正常な神経機能に必要な脳細胞の細胞調節不全を引き起こします。その結果、注意力、集中力、記憶力、実行機能が損なわれるとモンジェ 博士は説明します。 「がん治療後、以前と同じレベルの教育的または職業的機能に戻ることができなかったというのがサバイバーからの非常に一般的な報告です」と彼女は言います。時間の経過とともにブレインフォグ（脳の霧）が晴れる人もいますが、それほど幸運ではない人もいます。

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有望な科学

トリプル免疫療法は劇的な結果を示しています

ウィリアム・フリード・パスター博士

2021 年 10 月 22 日

ある晩、MIT の図書館に座って再認定試験の勉強をしていた ウィリアム・フリード・パスター医学博士は、免疫療法が特定のがん患者の生活をいかに改善したかに畏敬の念を抱かずにはいられませんでした。チェックポイント阻害剤と呼ばれる一種の免疫療法は、特定のがん、特に黒色腫と肺がんの治療パラダイムを根本的に変え、多くの患者により持続的な反応をもたらしました。同じことは膵臓がん患者には言えず、フリード・パスター博士のような病気の治療を専門とする医師-科学者にとって特に苛立たしい状況です。

チェックポイント阻害剤は、PD-1 や PD-L1 などのタンパク質を標的とする特定の薬剤です。 「PD-1 は T 細胞と呼ばれる免疫細胞上のチェックポイントタンパク質で、通常は一種の「オフ スイッチ」として機能し、T 細胞が体内の他の細胞を攻撃するのを防ぎます」、とダナ・ファーバーがん研究所の腫瘍内科医である フリード・パスター博士は説明します。フリード・パスター博士はマサチューセッツ州ボストンの研究所、MIT のコッホ統合がん研究所のポスドク研究員でもあります。

D-1 は、一部の正常細胞および一部の悪性細胞上のタンパク質である PD-L1 に結合することで、その役割を果たします。 PD-1 が PD-L1 に結合すると、基本的に T 細胞に他の細胞を放っておくように指示します。非小細胞肺がんや黒色腫のような一部のがん細胞は、大量の PD-L1 を持っており、免疫攻撃から身を隠すのに役立てています。

「どの患者が他の種類のがんの免疫療法に反応するかを予測するために使用されているバイオマーカーについて読んでいるときに、PD-L1 の代わりに他の抑制性受容体を攻撃する可能性のある膵臓がんの代替リガンド、他のタンパク質を検索するというアイデアを思いつきました。 」とフリード・パスター博士は言います。

MIT のラスガーテン財団膵臓がん研究ラボの フリード・パスター博士と彼の同僚は、何気ない考えから、腫瘍に対する体自身の免疫防御を高めるのに役立つ 3 つの薬を組み合わせた新しい免疫療法戦略を体系的に開発しました。

前臨床試験では、被験者の約半数で膵臓の腫瘍が縮小しました。 25％で、腫瘍は完全に消失しました。さらに、治療を中止しても腫瘍は再増殖しなかったと、この研究の筆頭著者であるフリード・パスター博士は説明しています。

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有望な科学
クローディンは膵臓がん治療の次の大きな標的になる可能性

ウンギ・パーク医学博士

2021年12月15日

膵臓腺がんは、がん界のかくれんぼのチャンピオンの 1 つであり、免疫システムによる発見の試みを回避し、主な腫瘍が発見される前にがん細胞を密かに体の他の部分に侵入させることに長けています。 モノクローナル抗体を含む免疫療法やその他の標的治療は他のがんでは成功していますが、膵臓がんは、抗体が結合できる適切な細胞表面の標的がないため、標的にするのが難しいことで有名です。しかし、新たな標的が特定されており、研究者たちは、それに狙いを定めた治験薬が転移性膵臓がんの効果的な治療法になる可能性に期待しています。

■新たなターゲットの活用
クローディンタンパク質は、傍細胞バリアを調節して、細胞間の分子の流れを制御し、細胞をつなぎとめる接着剤のように機能します。それらは健康な腸に見られますが、特定のアイソフォームである CLDN18.2 は消化管のがん、特に食道がん、胃がんおよび膵臓がんで高度に発現しています。

この形態では、がん細胞が原発腫瘍から離れて分散しやすくなるため、接着剤が弱くなり、転移に寄与する可能性があります。しかし、モノクローナル抗体が結合する抗体を露出させるのにも役立つ可能性があります。

そのようなモノクローナル抗体の 1 つであるゾルベツキシマブ (IMAB362) は、腫瘍細胞の表面にある CLDN18.2 を探し出してそれに結合するように開発されており、免疫介在性破壊のための細胞を特定します。

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RAS経路で新たに発見されたタンパク質複合体は治療標的を提供する可能性

アンドリュー・アギレ博士

2022年9月29日

がん研究に関しては、発がん性の RAS 変異を標的とする共同の科学的取り組みにおいて、全面的な攻撃が進行中です。何十年もの間、これらのRAS変異を標的にする薬はつくれないと考えられてきました。

RAS シグナル伝達経路は非常に複雑です。また、ヒトの癌で最も頻繁に変異する癌遺伝子でもあります。ヒトのすべてのがんの約 30% は、RAS ファミリーの遺伝子の変異によって引き起こされます。この遺伝子ファミリーの 1 つは KRAS と呼ばれ、膵臓の悪性腫瘍の 90% 以上に関与しています。 RAS 変異を持つがんは通常、非常に攻撃的で再発性が高く、RAS 経路を介してシグナル伝達コマンドを送信します。

現在、Nature 誌に掲載された研究で、ダナ ファーバーがん研究所 (DFCI) と MIT およびハーバードのブロード研究所の科学者が、RAS 経路タンパク質 SHOC2 とそれが結合する他の 2 つのタンパク質の分子構造を決定しました。 3 つのタンパク質 SHOC2-MRAS-PP1C、またはいわゆる SMP 複合体は、RAS シグナル伝達システムを調節し、RAS 変異を持つがん細胞の生存を助けます。この発見は、膵臓がん患者などに長期生存の機会を提供する新しい標的療法薬の鍵となる可能性があります。

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有望な科学

運動は免疫機能の強化と免疫療法の治療に役立ちます

エマ・クルツ博士

2022 年 10 月 12 日

運動が良薬であるという考えは、まったく新しいものではありません。

実際、現在の中国、インド、ギリシャの古代文明はすべて、運動の美徳を称賛していました。いわゆる「現代医学の父」と呼ばれるヒポクラテスが言ったように、運動はあなたを苦しめるものから助けることができます。数千年後、さまざまな研究が、血液循環を改善し、炎症や一部の病気のリスクを軽減し、骨や筋肉を強化し、うつ病を相殺するのに役立つなど、さまざまな利点があることを指摘しています。運動は人体のあらゆる細胞に強い影響を与えるようです。

今回、ニューヨーク大学グロスマン医科大学の研究者による新しい研究は、運動が膵臓がんの治療に対する反応性を改善する可能性があることを示しています。Cancer Cell 誌に掲載された彼らの研究では、小型トレッドミルで定期的に運動したマウスの膵がんは、そうでないマウスよりも癌の成長が少ないことが示されました。研究者は、これらの小さなトレッドミルで鍛えられたマウスが、実際にはより強力な抗腫瘍反応を示し、免疫療法治療に対する感度が向上していることを示しました。がんを殺す CD8 T 細胞の量は、運動させたマウスの腫瘍で最大 175% 増加しました。

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臨床研究：「遺族の抑うつに対する行動活性化療法の予備的検討に関する研究」
この研究では 、「抑うつ軽減効果があるがん患者のための行動活性化療法がご遺族に対しても有用で安全に実施できるか」 について調べます。

がんでご家族を亡くされたご遺族を対象にした支援プログラム開発のための研究で、研究参加者（ご遺族）を募集しています。どうぞお気軽にお問合せください。

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海外ニュース：癌治療のために運動しよう
運動はT 細胞を動員し、化学療法および免疫療法と力を合わせてがんと闘う

この記事は、2022年9月22日にスタートした世界膵臓がん連合（WPCC)の世界大会、WPCC2022のScience Sessionで説明された内容をもとに作成されています。

著者　レスリー・K・フェラレリ

2022 年 6 月 14 日

■要約
運動は、特定の T 細胞を動員することにより化学療法および免疫療法と力を合わせてがんと闘います。
エクスサイズはさまざまながんのリスク低下と、治療を受けているがん患者の生活の質（QOL）の向上に関連しています。クルツ博士のグループは、有酸素運動が治療法の選択肢がほとんどない癌である膵臓がん（膵管腺癌：PDAC) のマウスでも抗腫瘍免疫を刺激できることを発見しました。

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