海外ニュース：KRAS阻害剤を化学療法と併用することで、治療効果を高めることができるか？
2024年8月20日、
シャロン・レイノルズ 著
■概要
2つの研究結果から、化学療法をKRAS阻害剤と併用することで、膵臓がん患者に対するこれらの標的療法がより効果的になる可能性があることが示唆されています。
膵臓がんを標的とする新しいクラスの薬剤は、従来から使用されている化学療法という治療法から助けを得られるかもしれません。マウスを対象とした2つの新しい研究では、実験用KRAS阻害剤MRTX1133に化学療法を追加することで、いずれかの治療法のみの場合と比較して、腫瘍の成長と拡散が大幅に減少することが示されました。
この強力な効果は、化学療法とKRAS阻害剤がそれぞれ、膵臓がんにおけるがん細胞の成長を促進する細胞の指示を異なるセットで停止させるためであることが、両方の研究で明らかになりました。両試験の結果は、6月28日付の「Cancer Discovery」誌に掲載されました。
海外ニュース：KRAS阻害剤を化学療法と併用することで、治療効果を高めることができるか？
2024年8月20日、
シャロン・レイノルズ 著
■概要
2つの研究結果から、化学療法をKRAS阻害剤と併用することで、膵臓がん患者に対するこれらの標的療法がより効果的になる可能性があることが示唆されています。
膵臓がんを標的とする新しいクラスの薬剤は、従来から使用されている化学療法という治療法から助けを得られるかもしれません。マウスを対象とした2つの新しい研究では、実験用KRAS阻害剤MRTX1133に化学療法を追加することで、いずれかの治療法のみの場合と比較して、腫瘍の成長と拡散が大幅に減少することが示されました。
この強力な効果は、化学療法とKRAS阻害剤がそれぞれ、膵臓がんにおけるがん細胞の成長を促進する細胞の指示を異なるセットで停止させるためであることが、両方の研究で明らかになりました。両試験の結果は、6月28日付の「Cancer Discovery」誌に掲載されました。
膵臓がんの90%以上は、KRAS遺伝子にがんを促進する変化が起こっています。KRASの特定の変化を標的とする薬剤、例えばアダグラシブ（Krazati）やソラシブ（Lumakras）を単独で膵臓がんに投与する初期の臨床試験では、有望な結果が示されました。しかし、これらの薬剤を単独で投与しても、すべての患者に効果があるわけではありません。また、腫瘍が縮小する患者もいますが、治療開始後数か月以内に必ず再増殖します。
「腫瘍が耐性を持つ原因となる、いくつかの異なる遺伝子変異が現れてくることが分かっています」と、研究の1つを主導したダナファーバーがん研究所のアンドリュー・アギーレ医師（医学博士、Ph.D.）は述べています。「そこで、耐性が出現するのを防ぐために、何かを併用できないかという疑問が生じます」とアギーレ博士は続けました。
驚くべきことに、両方の研究が、化学療法がその方法のひとつになり得ることを強く示唆しています。「膵臓がんの治療に用いられる化学療法は、患者の3分の1以下で腫瘍を大幅に縮小しますが、深刻な副作用を引き起こす可能性があるため、研究者たちはより新しい、より毒性の低い治療法に置き換えたいと願っています」とNCIのがん研究センターのクリスティーン・アレワイン医師（医学博士、博士）は説明します。同氏は今回の新しい研究には関与していません。
「いずれは実現するかもしれませんが、今のところは、化学療法を排除するのではなく、標準的な化学療法に追加することが、膵臓がんに対する最善の武器となる可能性があるようです」とアールワイン博士は述べています。
アールワイン博士は、KRAS阻害剤の効果から膵臓がんが逃れるのを防ぐために、化学療法をどの程度まで減量できるかはまだわからないと付け加えました。「もし、化学療法の用量を（単独で使用する場合よりも）低く抑えることができれば、効果を高めると同時に毒性を低減できる可能性があります」と博士は述べました。
■同じ膵臓がん細胞でも、プログラムは異なる
「腫瘍内では、外見が似た細胞でも、実際には機能が大きく異なる場合がある」、とアレワイン博士は説明しました。この違いは、遺伝子の違いによって生じるのではなく、遺伝子がどのように発現するか、つまり、どのようなタンパク質が生成され、それらのタンパク質がどのように機能するかによって生じます。
「私たちの細胞はすべて同じ（遺伝子の）指示プログラムを持っていますが、異なる細胞タイプでは、その指示の一部のみが使用されます」と博士は述べました。
2つの顕微鏡画像が示されており、それぞれ複雑な細胞構造と組織が示されている。上部の画像では、主に青、緑、紫で細胞と繊維のネットワークが示されており、一部の領域はピンク色で強調されている。下部の画像でも、同様の染色が施された細胞と繊維が密集して配置されているが、着色された要素のパターンと分布は異なっている。
■膵臓がんの一般的な変異を標的とする薬剤
マウスを用いた実験では、薬剤MRTX1133がKRAS G12D変異のある膵臓腫瘍を縮小しました。
これらの指示により、細胞は周囲の環境にある他の細胞、感染因子、または分子に反応して、あるいはがん治療に反応して、異なる行動をとります。
これらの行動パターンに基づいて、研究者は膵臓腫瘍細胞を古典的、基底、間葉系など、異なる「状態」に分類しています。 研究により、少なくとも当初は、後者の2つはKRAS阻害剤に非常に敏感であることが示されています。
両研究チームは、KRAS阻害剤で治療された膵臓がん細胞にどのようなことが起こるのか、細胞の状態に変化があるのかなどをよりよく理解するという同じ目標を掲げて研究に取り組みました。
■腫瘍が細胞状態を利用して治療を逃れる方法
研究のため、アギーレ博士と彼のチームは、KRAS標的薬による治療の前後で膵臓がん患者から採取した血液サンプル中の循環腫瘍DNA（ctDNA)を詳細に分析しました。また、膵臓がんのさまざまな実験室モデルでKRAS阻害剤をテストしました。
研究チームは、これらの薬剤に対する急速な耐性獲得に寄与する可能性のある、幅広い遺伝子変異やその他の変化を発見しました。しかし、より広範な現象も観察されました。 免責事項 治療前、腫瘍にはさまざまな細胞状態が混在していました。 KRAS阻害後、古典的状態の細胞が腫瘍の大部分を占めるようになりました。
もう一つの研究チームは、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターのトゥオマス・タムラ医師（医学博士、Ph.D.）が率いるもので、同様の現象を観察しました。
例えば、ヒトの膵臓癌とほぼ同様の方法で膵臓癌を発症するように遺伝子操作されたマウスにおいて、KRAS阻害剤による治療により、基底様細胞の数が急激に減少し、その後、古典的細胞に置き換わりました。 これらの古典的細胞は、生存する上でKRASにあまり依存していないように見えました。 研究チームは、この発見により、この種の膵臓細胞がKRASを標的とした治療に対する腫瘍の耐性の主な原因であることが明らかになったと結論づけました。
「これらの研究はどちらも、膵臓腫瘍を構成する細胞に生じる遺伝子変化がある一方で、細胞の状態を変化させるこの潜在能力が、耐性を生み出す主な要因であることを示唆しているように思われます」と、アールワイン博士は述べました。
■細胞の可塑性を標的に
膵臓がん細胞の逃げ道もまた、弱点となり得るのでしょうか？ 古典的状態の膵臓がん細胞は、他の細胞状態よりも化学療法による治療に敏感であることが知られています。
この点を検証するため、両チームはKRAS阻害剤MRTX1133と、膵臓癌の治療に用いられる標準的な化学療法レジメンであるゲムシタビンおよびナブパクリタキセルの併用を、膵臓腫瘍を移植したマウスで試験しました。
■KRAS変異癌に対する新たな免疫療法アプローチの可能性
KRASを標的とした薬剤は、免疫システムにこれらの癌を攻撃するよう警告を発する可能性もある。
アギーレ博士とそのチームによる実験では、併用療法を受けたマウスは、化学療法または KRAS 阻害剤単独の治療を受けたマウスよりも、腫瘍の増殖が抑えられ、生存期間が大幅に延びました。
別の転移性膵臓がんのマウスモデルでは、化学療法または KRAS 阻害剤単独の治療では肺への転移数が減少したものの、転移を完全に防ぐことはできませんでした。両方の治療法を併用したところ、肺への転移が防がれました。
タメラ博士のチームも動物実験で同様の結果を得ることができました。膵臓腫瘍を持つマウスでは、化学療法とKRAS阻害剤の併用により、KRAS阻害剤単独の場合と比較して腫瘍の大きさが平均約60%縮小しました。
アギーレ博士は、この2つの療法を併用する方法をよりよく理解するには、さらなる研究が必要だと述べました。「最大限の利益を得るには、どのような治療の組み合わせや順序が望ましいのでしょうか？両方を同時に投与すべきでしょうか？ それとも、一方を先に投与してからもう一方を投与する方がより効果的でしょうか？ それについてはまだ結論が出ていません」と彼は述べました。
彼のチームと他の研究者は現在、そのような併用療法を検証する臨床試験を計画しています。「化学療法の実施方法は分かっています。使われるのはすでに実績のある標準的な治療法です。ですから、これらを効果的に併用できるだろうという楽観的な見方が多くあります」と彼は付け加えました。
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Credit the National Cancer Institute as the source.