AACRニュース：膵臓がんのRNAワクチンに対する免疫反応は、臨床的利益と相関
2024年4月7日
中央値3年間の追跡調査結果
オートジーンセブメラン（autogene cevumeran）を含む補助療法レジメンは、切除可能な膵臓がん患者の一部において、疾患再発リスクの低減と関連する持続的かつ機能的なT細胞反応を誘導することが、3年間の追跡調査結果から明らかになった。米国癌学会（AACR）年次総会2024で報告された。
膵臓がんは致死率の高い疾患であり、手術を受けた場合でも、診断から5年後に生存している患者はわずか13%にすぎない、と、外科腫瘍医で、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターのデビッド・M・ルーベンスタイン膵臓がん研究センターのメンバーであるヴィノッド・バラチャンダン医師は説明した。「化学療法、放射線療法、標的療法、そして現在の免疫療法も、膵臓がんにはほとんど効果がないため、この致命的な病気に直面する患者には新たな治療法が緊急に必要とされています。」
がんは患者自身の細胞から発生するため、免疫システムががん細胞を異物と認識し、それに対して反応を起こすのは難しいと、バラチャンドラン氏は説明する。 がんワクチンは、患者の免疫細胞を訓練してがん細胞を認識させることで、抗腫瘍免疫反応を活性化することを目的としている。
AACRニュース：膵臓がんのRNAワクチンに対する免疫反応は、臨床的利益と相関
2024年4月7日
中央値3年間の追跡調査結果
オートジーンセブメラン（autogene cevumeran）を含む補助療法レジメンは、切除可能な膵臓がん患者の一部において、疾患再発リスクの低減と関連する持続的かつ機能的なT細胞反応を誘導することが、3年間の追跡調査結果から明らかになった。米国癌学会（AACR）年次総会2024で報告された。
膵臓がんは致死率の高い疾患であり、手術を受けた場合でも、診断から5年後に生存している患者はわずか13%にすぎない、と、外科腫瘍医で、メモリアル・スローン・ケタリングがんセンターのデビッド・M・ルーベンスタイン膵臓がん研究センターのメンバーであるヴィノッド・バラチャンダン医師は説明した。「化学療法、放射線療法、標的療法、そして現在の免疫療法も、膵臓がんにはほとんど効果がないため、この致命的な病気に直面する患者には新たな治療法が緊急に必要とされています。」
がんは患者自身の細胞から発生するため、免疫システムががん細胞を異物と認識し、それに対して反応を起こすのは難しいと、バラチャンドラン氏は説明する。 がんワクチンは、患者の免疫細胞を訓練してがん細胞を認識させることで、抗腫瘍免疫反応を活性化することを目的としている。
研究者らは、個々の腫瘍変異がネオアンチゲンという新たに生じた抗原、すなわちがん細胞にのみ存在し免疫反応を引き起こすタンパク質を生み出す可能性があることを発見しており、これは免疫療法の理想的な標的となる。「ネオアンチゲン特異的がんワクチンは、患者一人ひとりに合わせてカスタムメイドする必要があるため、強力な免疫活性化とともに迅速な製造と提供を可能にする技術が必要でした」とバラチャンダラン氏は指摘する。
これらの要件に対応するため、バラチャンドラン氏と同僚らは、各患者の腫瘍から特定された最大20種類のユニークなネオアンチゲンを標的とするmRNAベースのがんワクチンであるオートジーンセブメランの使用を検討した。バラチャンドラン氏は、mRNAプラットフォームにより、ワクチンを比較的迅速に製造し、患者への投与を大幅に遅らせることなく実施できる可能性があると説明した。
バラチャンドラン氏と同僚らは、切除可能な膵臓がん患者を対象に、術後補助療法としての自家樹状細胞ワクチンオートジーンセブメランとアテゾリズマブ（商品名：テセントリク）およびmodifiedFOLFIRINOX化学療法の併用療法の安全性と免疫原性を評価する、単一施設による医師主導の第I相臨床試験を実施した。以前に報告された試験結果では、評価可能な患者16人のうち8人において、この治療法が耐容可能で実行可能であり、免疫反応（高強度のネオアンチゲン特異的T細胞増殖により測定）を誘導することが示された。さらに、追跡期間中央値1.5年時点で、ワクチンによりT細胞反応が誘導された8人の患者は、誘導されなかった8人の患者（13.4カ月）よりも無再発生存期間中央値（未到達）が有意に長かった。
今年のAACR年次総会で、研究者らは延長追跡調査の結果を報告した。中央値3年の追跡調査後、ワクチンによってT細胞反応が誘発された8人の患者は、免疫反応が誘発されなかった患者（13.4ヶ月）と比較して、無再発生存期間中央値（未到達）が有意に長かった。
さらに、オートジーンセブメランは、反応を示した8人の患者において、複数のCD8+ T細胞クローンの増殖をもたらした。これらのCD8+ T細胞クローンの98%は、ワクチン接種前に血液、腫瘍、または隣接組織には存在していなかった。増殖したCD8+ T細胞クローンの80%以上が、かなりの割合で長期にわたって血液中に残存した（全血中T細胞の中央値0.1%）。ワクチン接種後3年まで単離されたCD8+ T細胞は、8人の患者のうち6人において、生体外再チャレンジ実験で標的ネオアンチゲンに対する反応性を維持していた。
「我々のデータは、オートジーンセブミランが、寿命が長く、規模が大きく、機能が持続するCD8+ T細胞を誘導できることを示しています」とバラチャンドラン氏はまとめました。「個別化されたネオ抗原特異的がんワクチンが、疾患再発の遅延と相関する強力な免疫反応を誘導できるというこの知見は、膵臓がんに対する有望な治療アプローチとして、これらのワクチンを継続的に支持しています。
さらに、現在進行中のランダム化第II相臨床試験では、切除可能な膵臓がん患者を対象に、アテゾリズマブとFOLFIRINOXを併用したオートジーンセブミランの有効性と安全性を、標準治療であるFOLFIRINOXと比較する予定であると付け加えた。
この研究の限界は、サンプルサイズが小さく、単一群デザインであることである。
この臨床試験はメモリアル・スローン・ケタリングがんセンターがスポンサーを務めた。臨床試験およびバイオマーカー研究は、GenentechとBioNTech（オートジーンセブミランの開発元）のほか、imCORE、Stand Up To Cancer、Lustgarten Foundation、米国国立がん研究所膵がん微小環境ネットワークから資金提供を受けた。バラチャンドラン氏は、ジェネンテック社から謝礼および研究支援を受け、ブリストル・マイヤーズ スクイブ社から研究支援を受けている。また、抗原交差反応性、ワクチンで増殖したT細胞クローンの追跡、およびネオ抗原の品質モデリングに関する関連業務の特許出願を行っている。
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