AACRニュース：AACR特別会議「膵臓がん研究の進歩」
2024年10月1日
著者：キラン・フォスター
診断から5年後の生存率が13パーセント前後にとどまっている膵臓がんの現状では、革新的で効果的な膵臓がん治療の必要性は依然として非常に高い状態です。
朗報としては、最近開催されたAACRの特別会議で、膵臓がんのより深い理解だけでなく、より効果的な治療法を見出すための世界的な取り組みが進行中であることが示されました。
2024年のAACR特別会議「がん研究： 膵臓がん研究の進歩」と題されたこの会議には、600人以上の専門家が参加しました。これは、これまでの参加人数としては最大であり、また、疾患に特化したAACR特別会議としては最大規模のものです。 250件以上のポスター発表と51件の口頭発表では、悪液質、免疫学および免疫療法、腫瘍微小環境など、さまざまなトピックが取り上げられました。 今年の会議では臨床に重点が置かれ、研究がどのように患者ケアに結びつくかが示されました。
ラボで行われている新しい研究は数多く、臨床現場にも導入されつつあります。 治療に対する個別的なアプローチはこれまで以上に身近なものとなりつつあり、これは会議全体を通しての主要テーマでした。 例年通り、レッツウィンではいくつかのプレゼンテーションの概要をお届けします。また、今後数か月の間に、AACRのさらなる調査結果をより詳しくお伝えする予定です。
AACRニュース：AACR特別会議「膵臓がん研究の進歩」
2024年10月1日
著者：キラン・フォスター
診断から5年後の生存率が13パーセント前後にとどまっている膵臓がんの現状では、革新的で効果的な膵臓がん治療の必要性は依然として非常に高い状態です。
朗報としては、最近開催されたAACRの特別会議で、膵臓がんのより深い理解だけでなく、より効果的な治療法を見出すための世界的な取り組みが進行中であることが示されました。
2024年のAACR特別会議「がん研究： 膵臓がん研究の進歩」と題されたこの会議には、600人以上の専門家が参加しました。これは、これまでの参加人数としては最大であり、また、疾患に特化したAACR特別会議としては最大規模のものです。 250件以上のポスター発表と51件の口頭発表では、悪液質、免疫学および免疫療法、腫瘍微小環境など、さまざまなトピックが取り上げられました。 今年の会議では臨床に重点が置かれ、研究がどのように患者ケアに結びつくかが示されました。
ラボで行われている新しい研究は数多く、臨床現場にも導入されつつあります。 治療に対する個別的なアプローチはこれまで以上に身近なものとなりつつあり、これは会議全体を通しての主要テーマでした。 例年通り、レッツウィンではいくつかのプレゼンテーションの概要をお届けします。また、今後数か月の間に、AACRのさらなる調査結果をより詳しくお伝えする予定です。
■悪液質、食事、代謝
オレゴン州ポートランドにあるオレゴン健康科学大学ナイトがん研究所のテレサ・ジマーズ博士は、炎症と悪液質に関する前臨床研究のレビューを発表しました。 この研究では、サイトカインであるIL-6が悪液質を軽減する潜在的なターゲットである可能性を示唆しています。 研究によると、悪液質は病気の初期段階でより死亡率を高めることが分かっており、IL-6の発現はマウスに悪液質を引き起こすのに十分であることが示されています。 IL-6を阻害すると、マウスにおける悪液質の発生を防ぐことができます。
ジマーズ博士は、局所進行性または転移性膵臓がん患者に対する第一選択治療として、ゲムシタビン/ナブパクリタキセルを併用するGA療法とGA療法にトシリズマブを併用する治療法の有効性を比較した第II相ランダム化試験の結果を報告しました。進行性膵癌患者において、GA療法にトシリズマブを追加しても、6ヵ月時点での全生存率の改善は認められなませんでした。GA＋トシリズマブ群では18ヵ月時点での生存患者数は多かったものの、24ヵ月を超える長期生存率については両群間に差は認められませんでした。
悪液質に関する評価項目では、2ヵ月後および4ヵ月後の体重減少に差は認められませんでしたが、トシリズマブ投与群ではプラセボ群と比較して筋肉量の減少が抑制されました。筋肉量が増加した患者または筋肉量が安定した患者の割合が増加しました。脂肪量の減少には変化は認められませんでした。この臨床試験により、IL-6が筋肉量の減少を媒介しうることが証明され、治療に対する反応のマーカーをさらに探索し、新たな標的を特定する機会がもたらされました。
カリフォルニア州ロサンゼルスのシダーズ・サイナイ医療センターのアンドリュー・ヘンディファー医師は、膵臓がんおよび悪液質に焦点を当てた複数の臨床試験をレビューしました。最も有望なものの1つは、非小細胞膵臓がんまたは大腸がん患者で血清GDF-15濃度が高い187人を対象に、ポンセグロマブと呼ばれる薬剤を3回投与した群とプラセボ群を比較した研究でした。参加者のほぼ4分の3はステージIVのがん患者でした。
4週間ごとに12週間皮下注射を受けた後、高用量の患者はプラセボ群と比較して体重が3kg増加しました。プラセボ群ではそれぞれ1.33kg、中用量群では2.08kgの体重増加が認められました。試験の4週目から、すべての用量のポンセグロマブを投与された患者はプラセボ群を上回る結果を示しました。
プラセボ群と比較した際のポンセグロマブ投与群の体重増加率は、低用量で2.02%、高用量で5.61%でした。食欲および悪液質症状の改善と身体活動の増加も、プラセボ群と比較してポンセグロマブ投与群で観察されました。高用量では、食欲不振および活動性の測定値、ならびに骨格筋において、著しい改善が見られました。
■免疫学および免疫療法
マイアミ大学ミラー医学部（フロリダ州）のジャショディープ・ダッタ医師は、膵臓がんの治療抵抗性の中心的な調節因子が好中球由来のTNFシグナル伝達であることを示す研究結果を発表しました。未熟な好中球は、発症中の膵臓癌における最も初期のセンチネル（見張り）です。この研究は、膵臓癌に存在する高リスクの腫瘍遺伝子型と、膵臓腫瘍微小環境における免疫抑制ネットワークの形成に関与する特定の分子および細胞の犯人である未熟な好中球との間の分子レベルでの関連性を明らかにしました。
マサチューセッツ州ボストンのダナファーバーがん研究所のグルカン・グナイドゥン博士は、膵臓がんが変異負荷が低いから中程度であるという事実を克服する方法についての研究を発表しました。また、標的抗原の全体像を広げるための取り組みが進行中であることも紹介しました。発表された研究では、研究者は12人の膵臓がん患者由来のオルガノイドを活用し、低腫瘍細胞性の腫瘍標本から悪性細胞を精製し、濃縮しました。このオルガノイドは、変異の検出やHLAタイピングなど、高度な技術を要する作業を行うために、広範なゲノムおよびトランスクリプトームプロファイリングに供されました。 研究者らは、膵臓がんにおける異常な翻訳に起因する隠れたエピトープが、次世代免疫療法にとって特に有望な抗原クラスであることを示しました。
■間質と腫瘍微小環境
ミズーリ州セントルイスのワシントン大学医学部のデビッド・デナード博士は、治療抵抗性の主な原因が、がん関連線維芽細胞（CAF）が豊富に存在する独特ながん微小環境にあることを説明しました。最近、異なるCAF集団が特定されましたが、CAFの異質性の表現型の要因や特定の影響については依然として不明です。今回発表された研究では、研究者らはマウスおよびヒトの膵臓がんにおいて、老化した筋線維芽細胞性CAF（senCAFs）の亜集団を特定しました。 これらの筋線維芽細胞性CAFは、腫瘍管の近くに局在し、膵臓がんの進行に伴って蓄積する筋線維芽細胞性CAFの表現型的に異なるサブセットです。 遺伝学的および薬理学的膵臓がんモデルにおける老化間質細胞の枯渇により、マクロファージによる免疫抑制が緩和され、腫瘍の進行が遅延し、化学療法に対する反応性が向上しました。この知見は、筋線維芽細胞性CAFが疾患の進行と免疫細胞の機能不全を促進することを示しています。
ペンシルベニア州フィラデルフィアのペンシルベニア大学ペレルマン医学大学院のマックス・ワッテンバーグ医学博士は、骨髄系細胞を活性化する2つの治療法を組み合わせた研究と、この組み合わせが膵臓がんの治療に効果的である可能性について発表した。同氏は、骨髄系細胞を活性化する受容体であるCD40とDectin-1を同時に標的とすることで、強力な抗腫瘍免疫が引き出されることを発見しました。固形腫瘍の骨髄系細胞は、パターン認識受容体であるDectin-1やTNF受容体スーパーファミリーの一員であるCD40などの活性化受容体を発現していました。チェックポイント阻害剤耐性膵臓がんのマウスモデルでは、全身βグルカン療法によるDectin-1と、アゴニスト抗体治療によるCD40の同時活性化により、確立された腫瘍が根絶されました。 2つのアプローチを同時に開始することは、単一療法では反応しなかった特に耐性のある腫瘍タイプに対して、強力な癌治療薬としての骨髄細胞の潜在能力を強調するものであることが指摘されました。
■RAS阻害剤
この会議では、新たに登場した抗RAS薬が大きな焦点となり、2つの全体会議と討論会がこのテーマに充てられました。Let’s Winは、この研究の多くを取り上げており、臨床データは引き続き有望な結果を示していますが、耐性は依然として課題となっています。幸い、より優れた併用アプローチを特定することを目指して、作用するさまざまな耐性メカニズムを理解するための強力な取り組みが進行中です。
特に注目されたのは、カリフォルニア州レッドウッドシティのレボリューション・メディスンズ社のマリカ・シン博士による、開発中の薬剤RMC-6236に関する最新情報でした。これは、膵臓がんの主な原因となるがん原遺伝子RASのすべての主要な形態を直接阻害するように設計された、初の標的開発薬です。この薬剤は、すでに治療を受けたことのある膵臓がん患者の幅広い集団において、抗腫瘍活性と良好な安全性プロファイルを示しています。現在、第III相試験が計画されています。
■個別化アプローチとサブタイプ
カナダ、オンタリオ州トロントのプリンセス・マーガレットがんセンターのグレイン・オケイン医師は、PASS-01試験の臨床データおよび機序に関する最新情報を発表しました。研究者らは、FOLFIRINOX（FFX）コホートとゲムシタビン/ナブパクリタキセル（GA療法）コホートとの間で、全生存期間に一貫した差異が認められることを引き続き確認しています。現時点では、GA療法の方が全生存期間が良好であることが指摘されています。分子プロファイリングデータは患者の90%で入手可能であり、研究者らはこれによりサブグループと反応予測因子を調べることができます。 彼らが発見したのは、基底様サブグループが最も予測可能な予後変数であり、予後が悪いということです。 このグループはFFXに反応しにくいことがわかりました。 喫煙や肥満などの疫学的リスクは、基底型または古典的亜型とは関連していません。 このコホートにおける黒人およびアフリカ系アメリカ人の患者は全員KRAS変異を有していました。
ネブラスカ州オマハのネブラスカ大学医療センターのニコラス・ウッズ博士による研究は、バージニア州リッチモンドのVCUマッシーがんセンター外科部長のホセ・G・トレヴィーノ医師との共同研究で、マイノリティ患者の膵臓がんのサブタイプに焦点を当てました。膵臓がんにおける人種間の健康格差に寄与する可能性のある分子の特徴を特定するために、研究者らは、9人の黒人と29人の白人患者の集団において、腫瘍の人種的起源に特有のプロテオミクスシグネチャーを決定するために、定量的質量分析法を使用しました。この腫瘍プロテオームの分析により、183種類のタンパク質がこれらのグループ間で異なる発現をしていることが明らかになりました。黒人患者の腫瘍で、白人患者と比較して最も高い発現を示したタンパク質は、リングフィンガータンパク質2（RNF2）でした。このタンパク質は、細胞分化に関わる発生過程において、エピジェネティックな転写抑制因子として作用します。また、予後不良とも関連しています。黒人の患者は、より高い基底型および炎症性のサブタイプを有しており、これが予後の悪化につながっている可能性があることが示されました。マッセー大学の研究者は、5年間にわたる学際的研究助成金「United for Health Equity – Living PDX Program (U4HELPP)」を獲得しており、乳がんや膵臓がんの患者層に焦点を当て、500以上の新たな患者由来がんモデルの開発を目指しています。
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（Source:Research-Let’s Win Lustgarten Foundation)
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＜免責事項＞この記事は、アメリカで開催されたAACR膵臓がん特別会議で発表された研究を紹介する目的で書かれています。特定の治療法や薬の使用を推奨するものではありません。ご自身の病状については、担当医とよく話し合ってください。このウェブサイトの情報を利用して生じた結果についてPanCANJapanは一切責任を負うことができませんのでご了承ください。
Resource: https://letswinpc.org/research/aacr-advances-research/
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