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米国の早期発見イニシアチブ ～膵がん切除率向上を目指して～

PanCANは、膵臓がん患者の生存率向上を目指して1999年に設立された非営利団体です。その活動の一環として、2018年より早期診断の強化と手術適応患者の増加を目指す「早期発見イニシアチブ」に取り組んでいます。以下は、このイニシアチブの現状と今後の展望についてまとめたものです。

▪進捗と成果

• PanCAN 早期発見プロジェクト： 2018年に開始された大規模な研究プロジェクトで、成人発症型糖尿病の患者を対象に膵臓がんのスクリーニング検査を実施し、早期診断の可能性を検証しています。糖尿病と診断された成人患者の約1割が膵臓がんが原因とされていることから、米国では1万5000人以上の糖尿病と診断された患者を登録し早期発見に向けたスクリーニング・モニタリングをしており、2024年に preliminary な結果が発表される予定です。このプロジェクトの目標は、早期発見につなげて手術適応率を向上することです。
• PanCAN Know Your Tumor® プログラム： 膵臓がん患者が診断時にがん遺伝子パネル検査を受け、ゲノム医療を含む治療選択肢についての理解を深めるための教育プログラムです。1万人を超える患者さんにパーソナライズされたゲノム医療を受けるために必要ながん遺伝子パネル検査の情報とゲノム医療の選択肢に関するリソースを提供し、膵臓がんのゲノム医療に関する患者のエンパワーメントにつながっています。
• 政策提言活動： 膵臓がん研究への資金増額、早期発見ツールの開発、スクリーニングおよび治療における保険適用範囲の改善など、政策改革を通じて膵臓がん対策の改善を積極的に提言しています。2010年に上院と下院で支持された「膵臓がん研究教育法案（Pancreatic Cancer Research & Education Act）」の提出もその一環です。この法案は、2013年1月にオバマ大統領によって署名され「難治性がん研究法（Recalcitrant Cancer Research Act）」として成立しました。その結果、膵臓がん患者の9割に発見され、医薬品開発は特に難しいといわれたKRAS遺伝子変異を研究する「RASセンター」が創立され、20憶円の研究予算が割り当てられ、膵臓がん研究を大きく前進させました。

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「膵癌におけるATMの機能不全とそれに関連する化学療法」

日本の膵がん患者に多くみられる遺伝子変異に含まれるのがATM遺伝子です。ここではATMの役割と化学療法との関係性について説明します。

▪要約

膵がんは、転移したがんを治療するための治療オプションがほとんどないまま、最も致死率の高い固形腫瘍の一つとして残っています。がん遺伝子パネル検査の利用により、膵がん患者の約25％で治療薬のある変異が同定されるようになりました。特にDNA損傷応答（DDR）遺伝子であり、がん細胞をDNA損傷剤やPARP阻害剤などのDNA損傷応答阻害剤に対して、より敏感にするものがわかってきました。ATM（Ataxia Telangiectasia Mutated）は最も一般的に変異するDDR遺伝子の一つで、膵がんの2-18％のケースで体細胞変異が、膵がん患者の1-34％で生殖細胞変異が同定されています。ATMは、細胞周期チェックポイントキナーゼで、多くの下流タンパク質の調節因子として、ゲノム安定性のためのDNA損傷応答を担当する複雑な役割を果たしています。ATM信号伝達経路の破綻は、他のDNA修復機構、特にATRやCHK1に依存することにつながり、ATM変異陽性の膵がんで下流タンパク質の阻害を利用した治療ターゲット化を可能にするかもしれません。このレビューでは、ATMの機能を詳細に説明し、膵がんにおけるATM欠損の現在のデータを検討し、ATM経路に関連する現在の臨床試験についても探求します。

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海外ニュース：KRAS阻害剤と免疫療法の組み合わせがKRAS G12D変異の進行膵がんを排除の可能性

MDアンダーソンがんセンター ニュース

2023年8月24日

テキサス大学MDアンダーソンがんセンターの研究者は、膵がんにおけるKRAS変異の機能的な役割を明らかにし、これらの発見をKRAS G12D阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤を組み合わせた新しい治療法に迅速に展開しました。この組み合わせ療法は前臨床モデルにおいて持続的な腫瘍の排除と生存率の大幅な改善をもたらし、Phase I臨床試験の開始につながりました。

Developmental CellおよびCancer Cellで発表された2つの研究は、KRASを標的としたモノセラピーだけでは腫瘍を完全に排除することは難しいという理由を説明し、免疫系を巻き込むことが再発を防ぐために必要であることを示唆しました。この研究のために生成された包括的なモデルは、転移性疾患を持つ患者の腫瘍の微小環境をより正確に反映し、がん細胞の死からの脱出がどのようにして発生するかについての独自の洞察を提供しました。

「KRASの機能的な役割を広範にテストすることで、進行膵がんの微小環境をどのように改善して治療反応を向上させるかについて重要な洞察を得ました」とカルルリ氏は述べました。「これらの結果は、チームサイエンスの価値とMDアンダーソンがんセンターの信じられないほどの研究環境を証明しており、遺伝学的モデルから臨床応用への迅速かつシームレスな移行を可能にします。これらの結果が患者に意義のある利益をもたらす可能性があることに期待しています。」

膵がんは米国でがん死亡の第3位の原因であり、しばしば診断ががんが進行した遅い段階で行われるため、治療オプションが限られてしまい、予後が悪いとされています。KRAS G12D変異は膵臓がんの約40％以上で見られますが、KRAS阻害剤単独では患者に耐久性のある反応をもたらすことができません。また、免疫療法による治療も、膵がんの免疫抑制性腫瘍微小環境のために患者に利益をもたらしていません。

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2023年11月20日

研究者 エルヴ・ティリアック

KRASと薬物耐性への対抗を目指す2つの薬物の併用療法（Afatinib＋MRTX1133）

新しいがん治療法が、かつては難しい標的であったKRAS遺伝子の変異を持つがんに対して着実に進展しています。いま、KRAS遺伝子の難しい標的である変異を持つがんに対する新しい治療法が注目されています。

KRASは、がんの発生につながるシグナル伝達経路を増幅させ、通常の細胞ががん細胞に変異し、がんの不制御な成長を引き起こす非常に複雑な多段階のプロセスに導きます。KRAS阻害剤と呼ばれる薬物は、この成長プロセスを停止しようとします。

研究者が直面している障害の一つは、がん患者が最終的に治療耐性のリスクに直面することです。そのため、科学者は治療耐性が足場を築く機会を持たないようにする方法を検討しています。これが、カリフォルニア大学サンディエゴ医学部のチームによって発表された新しい研究のアイデアです。

この研究では、科学者たちは、ERBB遺伝子ファミリーの阻害剤であるアファティニブ（afatinib）と、KRAS阻害剤であるMRTX1133を組み合わせた治療を調査しました。MRTX1133はKRAS G12D変異があるがんの臨床試験に使用されています。チームは、この組み合わせが耐性を減少させ、また膵臓がんのマウスモデルで生存率を向上させたことを示しました。チームはまた、この薬物の組み合わせが、どちらの薬物単体よりも腫瘍の除去効果が高かったことを発見しました。

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AACRニュース：膵臓がん研究は強みを基に進化する

2023年10月12日

2023年9月27日から30日にかけて、マサチューセッツ州ボストンで開催された第9回米国癌学会（AACR）膵臓がん特別カンファレンスは、がん個別に焦点を当てた最も人気のあるプログラムの1つとなりました。今年のイベントには約700人の参加者が集まり、これまでで最大の会議となりました。さらに、350以上の要約が受け入れられました。この会議は膵臓がん研究のすべての分野での最新の展開に取り組み、基本的な研究、移行的な研究、臨床研究を網羅しています。プログラムには、膵臓がん研究の進歩と多様性を強調するために提出された要約から多くの講演が含まれています。

今年のカンファレンスでは、膵臓がん研究の深さが示されました。基調講演セッションでは、疫学と早期発見、多様性と格差、臨床の最新情報、システム生物学、代謝の乱れ、標的療法、モデルシステム、腫瘍の間質および免疫の微小環境における治療の機会に焦点が当てられました。腫瘍のマクロおよびミクロ環境を理解し、より効果的な治療法を見つけるためには、まだ多くの研究が必要ですが、この種の研究こそが早期発見と治療の大幅な改善を可能にするでしょう。ここでは、以下に示すいくつかのエキサイティングな研究の一部をご紹介します。

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海外ニュース：膵臓がんを二重攻撃する潜在的な治療法

著者　アヌプ・カシ博士

2023年10月25日

かつて、全身への総力戦を通じてがんと戦う化学療法薬が豊富にあったが、現在、腫瘍学の武器庫は、特定の標的を持つより専門的な兵器で補充されています。

追加として検討されている薬物の1つは、GP-2250としても知られるミセチオナミドです。この薬は、まず膵臓がんの代謝を選択的に妨げ、エネルギー生産を停止することによって、腫瘍の成長と拡散を抑制します。

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海外ニュース：新しい薬物が細胞のDNA修復応答を標的とすることで、標的放射線療法の有効性を高めることはできるか？

がんを治療するために医師が使用する戦略の一つは、DNA損傷を引き起こすことです。例えば、放射線療法を通じてDNA損傷を引き起こします。新しい薬物ペポセルチブは、DNA修復応答に関与する一部の酵素をブロックします。研究者は、この薬物を高用量の放射線療法と組み合わせることが、手術で摘出できない膵臓がんで、他の部位に広がっていない（局在した）患者に対して、単独の放射線療法よりも効果的であるかどうかを検証しています。

ペポセルチブとは何か？

放射線療法は二本鎖切断（DSBs）と呼ばれるDNA損傷を引き起こし、修復されないままであれば細胞や生物に致命的な影響を与えます。DNA修復をブロックする薬物を追加することで、DNAを損傷させる薬剤の感受性を高め、がん細胞の死亡を早めるのに役立つかもしれません。DNA依存性タンパク質キナーゼ（DNA-PK）は、DNA二本鎖切断の修復に重要な役割を果たします。ペポセルチブ（M3814）はDNA-PKを阻害する新しい薬物です。

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2023 年 8 月 4 日

氷を使って神経障害を予防する
アリソン・オーシャン博士

化学療法誘発性の末梢神経障害は、がん治療の一般的な副作用です。

国立がん研究所（NCI）によると、焼けつくような痛み、チクチクする痛み、感覚障害、微細運動や体の位置や動きを知覚する能力の問題が、神経毒薬で治療されている患者の最大40％に影響を及ぼしているといわれています。神経障害を引き起こす可能性が最も高い薬剤は、オキサリプラチン (FOLFIRINOX 配合剤) などの白金系薬剤と、パクリタキセルなどのタキサン系薬剤です。神経障害が十分に重篤な場合は、治療計画を変更することができ、これらの薬剤はプロトコールから削除されます。

「神経障害は、オキサリプラチンやパクリタキセルなど、膵臓がんの治療に使用する化学療法剤の一般的な副作用です」と、ニューヨーク長老派病院/ワイル コーネル メディカル センターの消化器腫瘍専門医で臨床医学教授のアリソン オーシャン医学博士は言います。 「残念ながら、神経障害を予防する効果的なツールはなく、この症状を治療する選択肢は非常に限られています。」しかし、結局のところ、氷というシンプルで費用対効果の高い解決策がある可能性があることがわかりました。

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海外ニュース：膵臓酵素補充療法（PERT）が必要な理由と方法

ご存知かもしれませんが、膵臓がんは消化に多大な影響を与えます。

膵臓がんの約 95 パーセントは、体内で消化酵素を生成する細胞で発生します。これらの特定の細胞ががん細胞により攻撃されると、消化酵素が不足し、膵外分泌機能不全 (PEI) と呼ばれる状態になります。実際、膵臓がん患者の 80% 以上が PEI を患っています。 PEIになると、体が食べ物を消化したり、それに含まれる栄養素を吸収したり、過剰な糖を蓄えたりすることが困難になります。その結果、体重が大幅に減少してしまうこともあります。

膵臓酵素の喪失は、膵酵素補充療法（PERT）、つまり酵素を補充して消化を回復させる薬やサプリメントで治療できます。

カナダのノバスコシア州ハリファックス市にあるクレイグズ・コーズ膵臓がん協会の運営部長、ステファニー・コンドン・オルドリーブ氏によると、PERT療法は現在、化学療法と同じくらい重要であると認識されています。 「PERT療法は一般的で、簡単で、安全で効果的であるため、標準治療であるべきです」と彼女は言います。 「膵臓がんの診断と同時にPERT療法を開始すべきです。」

ただし、診断時からPERT療法を受けることは、さまざまな理由から、言うは易く行うは難しです。

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ASCOニュース：米国臨床腫瘍学会ASCO2023のハイライト

2023 年の ASCO 年次総会には、世界中でがん治療において行われている最も有望な研究のいくつかが集まりました。

6月2日から6日までイリノイ州シカゴで開催されたこの総会では、広範囲のがんが取り上げられ、200以上のセッションが行われ、膵臓がん研究も取り上げられました。ここではそのハイライトの一部をご紹介します。

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